איך אוזמפיק עובד? תרגום תוכן, סרטון מערוץ היוטיוב של ד"ר ניק סטרלינג ©sterlingmdphd. הערוץ מתמקד בנושאים כמו בריאות מטבולית וביצועים ספורטיביים. בסרטון הפעם, איך זריקת אוזמפיק (Ozempic) המיועדת בעיקר לטיפול בסוכרת, עוזרת לירידה במשקל? מה קורה כשמפסיקים להשתמש בתרופה ומהן תופעות הלוואי הנפוצות?

תרגום תוכן

בעבר, אם רצינו לעזור למישהו לרדת במשקל באמצעות תרופות, האפשרויות שלנו היו די מוגבלות. עד שתרופות כמו אוזמפיק הגיעו והציעו כמה מהטיפולים הראשונים היעילים שעזרו לשבור חלק מהמחסומים לירידה במשקל. אבל מהי הראיה לכך שהתרופות האלה באמת עובדות? לכמה זמן הן פועלות? מה קורה כשמישהו מפסיק ליטול את התרופות האלה? וחשוב מכך, במה הן שונות מתרופות העבר? נדבר על האופן שבו תרופות אלה מכוונות לאתרים שמובילים לעלייה במשקל לאורך החיים ועל כך שהתהליך מתחיל במוח.

חלק מהשינויים החשובים ביותר שמתרחשים כשמישהו עולה במשקל לאורך החיים הם למעשה בלתי נראים. הם כוללים שינויים דלקתיים במוח כמו גליאוזיס והצטלקות. ואף שיבוש של האיתות הנוירולוגי הרגיל ששומר על המשקל שלנו מאוזן. אבל למרבה המזל, למדנו שיש במוח מתגים מסוימים שאפשר להפעיל כדי לסייע לירידה במשקל. כעת יש לנו כמה מהתרופות היעילות הראשונות שפועלות על המנופים האלה, כולל תרופות כמו אוזמפיק. תרופות אלה הן אגוניסטים לקולטן GLP-1, וביניהן סמגלוטייד, המשווקת בשם וויגובי, ו-לירגלוטייד. בגוף, תרופות אלה מנסות לחקות את ההשפעות של הורמון בשם GLP-1. הן עושות זאת באמצעות חיקוי צורתו וקישור לקולטן שלו. אז מאיפה מגיע GLP-1 ומה הוא עושה?

מה עושה ה-GLP-1?

GLP-1 הוא שרשרת של חומצות אמינו המיוצרות על ידי סוג של תאים במערכת העיכול הנקראים תאי L. ה-GLP-1 פועל כשליח המאפשר למעי שלנו לתקשר עם המוח ועם שאר חלקי הגוף. לדוגמה, GLP-1 גורם לתא מסוים בקיבה להיות רגיש יותר למתיחה, כמו לאחר אכילה, ומעכב את התרוקנות הקיבה. הוא גם ממלא תפקיד קריטי בוויסות רמת הגלוקוז בדם, לחץ הדם ודלקת. בנוסף, ישנם מחקרים שהראו כי יש לו השפעות מגינות על מערכת העצבים והלב.

קולטני GLP-1 במוח

כאשר בוחנים את מערכת העצבים, אנו מוצאים קולטני GLP-1 מפוזרים בכל חלקי המוח השונים. אלו הם המתגים שדיברנו עליהם קודם. אנו מוצאים את הקולטנים הללו בחלקים מגזע המוח. באזורים כמו גרעין המסילה הבודדת (nucleus tractus solitarius), המעורב בתחושת רעב ובצריכת מזון. ובשטח התחתון של המוח (area postrema), המעורב בסלידת טעם וחישה של מידע תזונתי כמו אותות מהעצב התועה (הואגוס) שמגיעים ממערכת העיכול וחישת הורמונים כמו גרלין, שהוא אות רעב המופרש על ידי הקיבה ולאחר מכן מועבר המידע הזה להיפותלמוס. אנחנו מוצאים את הקולטנים האלה מפוזרים בכל מערכת העצבים המרכזית. זה צריך להצביע על כך ש-GLP-1 הוא מולקולה חשובה מאוד.

הפעלת "מתג" ה-GLP-1 (הקולטנים)

אם GLP-1 מציע מולקולה טבעית לוויסות משקל, מדוע אנחנו לא יכולים פשוט לתת את זה? ובכן, GLP-1 מחזיק מעמד בזרם הדם במשך כחמש דקות בלבד לפני שהוא מתפרק על ידי אנזים הנקרא DPP-4. ניתן לעכב את האנזים הזה כדי למנוע את פירוק ה-GLP-1. למעשה יש לנו תרופות שעושות בדיוק את זה. אבל דרך אחרת לטפל בבעיה זו היא ליצור מולקולה מחקה שיכולה להפעיל את קולטני ה-GLP-1. וזה מה שעושות תרופות כמו אוזמפיק, סמגלוטייד ולירגלוטייד. המולקולות האלו מחקות את ההשפעות של GLP-1 בגוף מכיוון שהצורות שלהן דומות מאוד, ההבדל הוא שהן מותאמות לחזק את הקישור לקולטן או להיות עמידות להרס על ידי אנזימים.

השאלה אם תרופות אלה אכן מגיעות למוח על ידי חציית מחסום הדם-מוח הייתה בעבר שנויה במחלוקת, אך כיום יש ראיות טובות לכך שהן עוברות למערכת העצבים המרכזית ומקדמות ירידה במשקל על ידי הפעלת קולטני ה-GLP-1 בחלקי המוח שציינו קודם, כמו ההיפותלמוס וגזע המוח. הדרך העיקרית שבה תרופות אלה פועלות היא על ידי הפחתת התיאבון וצמצום צריכת המזון.

עכשיו, עד כמה התרופות האלה כמו סמגלוטייד או אגוניסטים של קולטן GLP-1, באמת עובדות? בואו נבחן איך.

ניסויים קליניים – סמגלוטייד לירידה במשקל

בואו נסתכל על מחקרים קליניים שנעשו על בני אדם, אבל קודם אני רוצה לומר ששום דבר ממה שנאמר כאן אינו ייעוץ רפואי, ומכיוון שכולם שונים, תמיד כדאי לשאול את הרופא לפני קבלת החלטות בריאותיות. כמו כן, אין לי כל קשר לתרופות אלה או ליצרני התרופות.

ב-2021 פרסם כתב העת 'New England Journal of Medicine' את תוצאות מחקר המפתח בשם Step 1, שהיה ניסוי מבוקר אקראי, כפול סמיות, גדול, שבדק כיצד סמגלוטייד משפיע על משקל הגוף. במחקר זה, החוקרים הקצו באקראי 1,961 מבוגרים עם עודף משקל או השמנה וללא סוכרת, לטיפול של 68 שבועות עם סמגלוטייד בתוספת התערבות באורח חיים, שכללה דיאטה מופחתת קלוריות ופעילות גופנית, או פלצבו בתוספת התערבות באורח חיים.

כדי להימנע מתופעות לוואי במערכת העיכול, שעלולות להיות נפוצות עם תרופות אלה, המינון של סמגלוטייד החל במינון נמוך והוגדל כל ארבעה שבועות עד להשגת מינון תחזוקה בשבוע ה-16. בסוף 68 השבועות, הקבוצה שקיבלה סמגלוטייד עם התערבות באורח חיים רשמה ירידה של 14.9% במשקל הגוף, בהשוואה ל-2.4% בלבד בקבוצת הפלצבו. כלומר, בהשוואה לקבוצת הפלצבו, קבוצת סמגלוטייד חוותה ירידה גדולה יותר במשקל ב-12.4% במשך 68 שבועות.

סמגלוטייד ובריאות לבבית ומטבולית

מעבר לירידה רבה יותר במשקל, המשתתפים שקיבלו סמגלוטייד גם חוו שיפור בכמה גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים, כולל היקף מותניים, לחץ דם, רמות המוגלובין מסוכר, רמות שומנים, חלבון C-ריאקטיבי (סמן דלקת) ורמות גלוקוז. תוצאות אלו היו מעודדות כי הן הצביעו על כך שסמגלוטייד יכול להשפיע על סיכון קרדיו-מטבולי מעבר להפחתת מספר על המשקל בלבד.

לכמה זמן סמגלוטייד עובד?

מאחר שהשבת משקל היא בעיה מאתגרת בטיפול בהשמנה, שאלה מרכזית היא האם אגוניסטי קולטן GLP-1 ממשיכים לפעול מספר שנים לאחר הטיפול. לפני קצת יותר משנה, מחקר בשם Step 5 שפורסם ב-'Nature Medicine' לימד אותנו שלושה דברים חשובים:

1. הירידה במשקל עם סמגלוטייד נראתה כמתייצבת מעט לאחר כשנה או 68 שבועות.

2. ירידות המשקל אכן נשמרו עד כשנתיים או 104 שבועות.

3. השיפורים בסיכון קרדיו-מטבולי נשמרו גם עם טיפול ארוך יותר.

נדרשים עדיין נתוני מעקב ארוכי טווח, אך באופן כללי התוצאות מעודדות.

עלייה במשקל לאחר הפסקת סמאגלוטייד

השאלה הבאה היא מה קורה כאשר מפסיקים להשתמש בסמגלוטייד. ב-2021 פורסם ב-Journal of the American' Medical Association' מחקר Step 4, שבחן את השפעות הפסקת סמגלוטייד. במחקר זה כל המשתתפים התחילו עם 20 שבועות שימוש בסמגלוטייד עם התערבות באורח חיים, ולאחר מכן הוקצו באקראי לאחת משתי אפשרויות:

1. להמשיך בתרופה (סמגלוטייד + התערבות באורח חיים)

2. לעבור לפלצבו + התערבות באורח חיים

התברר שכאשר המשתתפים הפסיקו עם סמגלוטייד, הם החזירו כ-6.9% ממשקל גופם לאחר כשנה (48 שבועות).

אבל אם הסיבה להשבת המשקל היא שתקופת הטיפול לא הייתה ארוכה מספיק, ניסוי ההמשך של Step 1 בחן את השבת המשקל לאחר תקופת טיפול ארוכה יותר – הפסקת התרופה לאחר 68 שבועות במקום 20 שבועות. החוקרים מצאו שכעבור שנה מהפסקת סמגלוטייד, המשתתפים החזירו בערך שני שלישים מהמשקל שהורידו בתחילה. כאמור, המשתתפים שהחזירו את רוב המשקל היו אלו שהורידו את המשקל הרב ביותר בזמן הטיפול.

בעיה משמעותית במחקר זה היא שלצד הפסקת התרופה, גם ההמלצות באורח חיים הופסקו, כולל ייעוץ תזונתי, דיאטה מופחתת קלוריות ופעילות גופנית, כך שהמשתתפים לא קיבלו באמת סיכוי הוגן לשמור על הירידה במשקל לאחר הפסקת התרופה.

תופעות לוואי של אגוניסטי קולטן GLP-1

אגוניסטי GLP-1 גורמים לתחושת שובע ופועלים על חלקי המוח שאחראים על בחילות. לכן חלק מתופעות הלוואי המרכזיות הן בעיות במערכת העיכול כגון בחילה, הקאות ושלשולים. לעיתים ראיתי מטופלים שלא מצליחים 'לשמור על האוכל' לאחר תחילת התרופות, מה שעלול להוביל להתייבשות ובעיות נוספות כמו פגיעה בכליות. עם זאת, כפי שידוע עד כה, אנשים נוטים להסתדר עם התרופות, לפחות בטווח הקצר.

יש גם סיבות מסוימות שבגללן אדם עשוי להימנע מנטילת אגוניסטי GLP-1. יש יותר מדי סיבות כדי לפרט כאן, לכן יש לשאול את הרופא. מחקרים מסוימים הצביעו על סיכון מוגבר לסוגי סרטן מסוימים, כמו סרטן בלוטת התריס וסרטן הלבלב. יש גם דיווחים על דלקת לבלב או אבנים בכיס המרה. דיווחים אחרונים כוללים מחשבות אובדניות, בעיקר במחקרים של ירידה משמעותית במשקל, כמו מחקר ההרעבה במינסוטה, שבו רבים מהנבדקים חוו דיכאון חמור. עדיין לא ברור אם מחשבות אובדניות או נטיות לדיכאון קשורות לתרופה עצמה או לירידה המהירה במשקל.

נקודות למחשבה

1. תרופות אלה פועלות על המוח ויעילות מאוד לסיוע בירידה במשקל.

2. הן גם יעילות במידה ניכרת בשיפור גורמי סיכון קרדיו-מטבוליים.

3. כאשר מפסיקים עם התרופות, השבת המשקל היא דבר שכיח. נדרשים נתונים ארוכי טווח כדי לראות מתי היא מתייצבת.

תוכלו לבקר באתר של ד"ר ניק סטרלינג כאן. 

*תוכן הפודקאסט אינו ייעוץ רפואי ואין לפרשו כייעוץ רפואי. יש להתייעץ עם רופא לפני יישום כל טיפול או שינוי אורח חיים. סרטון זה אינו מחליף מידע שניתן ע"י ספקי שירותי בריאות רשמיים או מקורות בריאות ציבוריים.

לסרטונים נוספים בנושאים רפואיים, אורח חיים בריא או מחלות עם כתוביות בעברית או תרגום תוכן לעברית לחצו על הקישור –  בריאות